急性髓系白血病(AML)是一種多發(fā)于老年人的疾病,隨著年齡的增長,其發(fā)病率越來越高。近年來,隨著治療方案的優(yōu)化,年輕AML患者的5年總生存(OS)逐漸提高,但60歲以上的患者無顯著改善。本文有幸邀請到高博醫(yī)學(xué)(血液病)上海研究中心上海閘新醫(yī)院王椿教授就“異基因造血干細胞移植治療老年AML”進行精彩分享,帶來該疾病新的診治經(jīng)驗。
目前,AML已成為一種老年疾病,在美國其中位診斷年齡為66歲,老年AML患者不良核型的比例高,患者大多合并癥及并發(fā)癥多、狀態(tài)差、對治療耐受性差,不能耐受清髓性的預(yù)處理方案,因此老年AML患者的治療仍不樂觀。長期生存數(shù)據(jù)提高甚緩,且研究顯示,接受強化療方案的AML患者隨著年齡增加早期死亡率也增加。
關(guān)于實現(xiàn)AML延長生存期乃至根治治療目標的幾點思考
當前,60歲以下成人AML患者的完全緩解(CR)率達到70%~80%,根治率約為40%。而60歲以上成人AML患者的療效仍無明顯改善,盡管CR率可達到40%~65%,復(fù)發(fā)率仍在85%以上,根治率僅約為10%。
雖然,造血干細胞移植能延長生存期,但只有少數(shù)患者有機會接受造血干細胞移植治療。2009年JAMA雜志發(fā)表的一項薈萃分析,收集了24個臨床試驗的6007例AML患者數(shù)據(jù)。結(jié)果表明,異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)使細胞遺傳學(xué)高危(HR 0.69)及中危(HR 0.76)AML患者在無病生存率(LFS)方面顯著獲益。但根據(jù)中國造血干細胞移植登記數(shù)據(jù)顯示,2020年行allo-HSCT的病例共上報10042例,年齡可分析例數(shù)為10036例,其中60歲以上人群僅占1%,可見采用allo-HSCT方法治療的人群中,老年人群所占比例非常低。
在移植前預(yù)處理方案選擇方面,Blood雜志發(fā)表的一項前瞻性研究顯示,有合適供者,能行allo-HSCT患者的生存明顯優(yōu)于無合適供者的患者。老年患者中,予以減低劑量預(yù)處理方案生存優(yōu)于非減低劑量預(yù)處理。隨著年齡增長,AML患者預(yù)后不佳,但年齡不是預(yù)后的決定性因素。2011年JAMA雜志上一項研究考察了非清髓預(yù)處理方案在老年AML患者中應(yīng)用的長期生存情況,結(jié)果顯示,患者預(yù)后與年齡沒有關(guān)系。另外一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗納入的患者年齡大于55歲,采用減低劑量預(yù)處理,親緣全相合allo-HSCT。結(jié)果顯示,患者移植2年后累計復(fù)發(fā)率僅36%,2年P(guān)FS率為51%,OS率為67%。患者預(yù)后與腫瘤惡性程度相關(guān),年齡60歲以上與60以下人群沒有顯著差異。
單倍體移植方面,一項在老年AML中開展研究顯示,中位隨訪19個月,患者2年OS率42%,RI 24%;移植時達到CR1/CR2患者的2年OS,PFS,RI明顯優(yōu)于其他患者(61% vs18%,63% vs 19%,14% vs 33%)。6個月內(nèi)Ⅱ-Ⅳ級aGVHD發(fā)生率為35%,Ⅲ-Ⅳ級5%;2年cGVHD發(fā)生率9%,按年齡分層的PFS沒有顯著差異。進一步分析發(fā)現(xiàn),供者年齡<40歲伴預(yù)后好/中等核型與患者總體預(yù)后良好相關(guān);供者年齡>40歲或預(yù)后差的核型與患者總體預(yù)后較差相關(guān)。
曾領(lǐng)銜的一項老年難治復(fù)發(fā)髓系腫瘤患者allo-HSCT 62例研究初步結(jié)果:
患者發(fā)病時年齡在60-64歲的占54.8%;55-59歲占37.1%;65-70歲占8.1%。
配型情況:單倍體移植為30例,親緣全相合移植19例,非血緣全相合13例。
移植時疾病狀態(tài):治療后緩解22例;治療后未緩解37例;MDS-MLD未治療3例。
結(jié)果顯示:6例植入前死亡,均為HCT-CI 3分患者,其余均完全植入。中位隨訪10(0.5-61)個月,患者2年OS率68.4%±6.2%,DFS率66.8%±6.3%。單倍體移植中位隨訪9(0.5-46)個月,1年OS率為71.1%±8.7%,DFS率為67.2%±9.1%。全相合移植中位隨訪17(0.5-61)個月,患者1年OS率為69.1%±8.9%,DFS率為66.3%±8%,2年OS率為54.3%±10.3%,DFS率47.3%±11.4%。另外,在復(fù)發(fā)率方面,與單倍體移植相比,全相合移植的1年復(fù)發(fā)率和2年移植相關(guān)死亡率(TRM)顯著更高。
研究中的AML患者中位隨訪時間10(0.5-46)個月,2年OS率為47.7±11.7%;MDS患者中位隨訪時間9(0.5-38)個月,2年OS率61.6±10.7%。移植時原始細胞<20%組:2年OS為68±6.9%;移植時原始細胞≥20%組:1年OS為36.5±15.3%,p=0.031,兩組有顯著差異。按HCT CI分組,HCT CI 0-1分組:2年OS率72.5±6.3%;HCT CI ≥2分組:1年OS率為12.5±11.7%。
綜上,異基因干細胞移植在老年AML患者中仍是治療的好選擇。移植相關(guān)毒性與體能狀態(tài)有關(guān),如HCT-CI。急性GVHD的發(fā)生率并未比年輕患者高,HLA半相合移植在老年患者仍有可行性。老年AML患者發(fā)病率高,是未來AML治療的重要組成部分。現(xiàn)階段針對疾病還需要有更好的抗腫瘤效應(yīng)的治療方案,包括預(yù)處理方案改良、移植后免疫抑制劑的調(diào)整。同時,通過預(yù)處理方案的改良,降低移植相關(guān)毒性及早期死亡率,提高患者長期生存是臨床重點探索的方向。
對于老年AML的治療猶如攀越險峰,臨床醫(yī)生要有勇于挑戰(zhàn)的精神。高博醫(yī)學(xué)(上海)研究中心上海閘新醫(yī)院自2020年以來,共對180例不同病種的患者開展了移植治療,并取得了較好的療效,其中60歲以上患者39例。相信隨著診療經(jīng)驗的不斷積累,未來將為更多患者帶來長期生存的希望。
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